Proceso de síntesis del Omarigliptin Intermediate CAS 951127-25-6

Omarigliptin intermedio CAS número 951127-25-6, también conocido como CPo3604-01 intermedio, fórmula molecular: C16H19F2NO4, peso molecular: 327.32, su proceso de síntesis es el siguiente:
Se disolvieron 31,2 g de NaOH en agua y mezcla de metanol, el refrigerante de etanol se enfrió a 0 y, después de 30 minutos, se agregaron gota a gota 57,3 ml de 2,5-difluorobenzaldehído y 42,6 ml de nitrometano. Después de la reacción, la mezcla se neutralizó con ácido acético, se agitó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución de carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 2-nitro-1 (2, 5- 112 g de difluorofenil) -etanol, en lo sucesivo denominado intermedio I.
100 g del intermedio I se disolvieron en 200 ml de acetona y se enfriaron a 0, se agregaron 90 g de reactivo de Jones gota a gota, la temperatura de la solución de reacción se mantuvo a 3 ℃, una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió a menos de 0ºC. Se añadieron gota a gota ℃ y 50 ml de isopropanol para destruir el exceso. El reactivo de Jones, filtrado y lavado con acetona, el filtrado y el líquido de lavado se combinaron, se evaporaron a sequedad para dar un líquido oleoso verde claro, que se enfrió en un baño de hielo, y se agregaron 1 l de agua fría para precipitar un sólido blanco. que se filtró y se lavó con agua y se secó para dar 2-nitro-1 (2), 5-difluorofenil) -acetaldehído 62.3 g, en lo sucesivo denominado intermedio II.
Se disolvieron 50,85 ml de 1,3-dicloro-2-propanol y 54,7 g del intermedio II en DMF, se le agregaron 176 g de Cs2CO3 y se hicieron reaccionar de 25 a 30 25 durante 4 horas, y el líquido de reacción se filtró. , y el residuo se lavó con diisopropil éter. El filtrado se vertió en 1,75 l / 1 N de ácido clorhídrico frío y se extrajo dos veces con 850 ml de éter isopropílico. El extracto se lavó con salmuera saturada y las capas se separaron. El disolvente se evaporó a sequedad. La mezcla se lavó y se secó para dar 37,1 g de 2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidro-pirano, en lo sucesivo denominado intermedio III.
Se disolvieron 35,6 g de intermedio III en 125 ml de metanol, se agregaron 16 g de NaBH4 en lotes en 30 minutos, la temperatura se controló a 0-5 ° C y la mezcla se agitó a 0-5 ° C durante 30 minutos después de la adición. luego se añadieron gota a gota HCl 0,5 l / 6 N para terminar la reacción. 1,05 L de agua helada, se agitó a 0 y precipitó como un sólido blanco, se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidro-piranosa. El sólido obtenido anteriormente se añadió a 92 ml de isopropanol, se calentó a 92ºC para disolver, y luego se enfrió lentamente para precipitar trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidropirano, se filtró, se lavó con isopropanol, se secó Para dar un producto trans de 16.9 g. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se combinó con THF. El disolvente se evaporó para dar el diastereómero (13,4 g). El tratamiento con isopropanol por el método descrito anteriormente dio 7,4 g de trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidropirano. Agregando 100 ml de isopropanol a 24.3 g de trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidropirano obtenido en los dos pasos anteriores, calentando a 90 90 para disolver, y luego se enfrió a temperatura ambiente, cristalizado, filtrado, lavado con alcohol isopropílico y secado para obtener 21,5 g de trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-hidroxitetrahidro-pirano, a continuación, denominado intermedio IV.
Se disolvieron 20,7 g de producto intermedio IV en 100 ml de metanol, se agregaron a un recipiente de reacción a alta presión, se agregaron 3 g de catalizador Raney Ni, se reemplazó el hidrógeno, la presión de H2 fue de 2.5 MPa, 40, y la reacción se filtró 3 h, y el filtrado se disolvió para obtener trans-2. - (2,5-difluorofenil) -3-amino-5-hidroxitetrahidro-2H-pirano en bruto 18.7 g, de aquí en adelante denominado intermedio V.
Se disolvieron 10,5 g de ácido D (-) tartárico en 100 ml de metanol, y se le agregaron una mezcla de 17 g de intermedio V y 59,5 ml de metanol, se agitó a 25ºC durante 15 h, se filtró, se lavó con metanol y se secó. , y el sólido obtenido se sometió a reflujo en 119 ml de metanol. 1 h, enfriar lentamente a temperatura ambiente y agitar durante 15 h. El sólido se filtró nuevamente, se lavó con metanol y se secó para dar 14,2 g de tarta. La sal de ácido tartárico obtenida se disolvió en 200 ml de un disolvente mixto de acetonitrilo y agua, se agregaron 10 g de Na2CO3 en porciones a 25-30, la solución de reacción se enfrió a 0-5 y se agregaron 15.3 g de BOC. Además añadió. Después de agitar durante 2 horas, el acetonitrilo se separó por destilación y la solución residual se destiló. Se agregaron 150 ml de agua con hielo y se agitó durante 30 minutos, y el sólido se filtró y se lavó con agua y se secó para dar un sólido blanco (2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-hidroxitetrahidro-2H -piran- 11,7 g de ácido terc-butil-3-carbámico, en lo sucesivo denominado intermedio VI.
Se disolvieron 10 g del intermedio VI en 50 ml de diclorometano, se le agregaron 6 g de CrO3 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se dejó reposar y se separaron las capas. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con Na2S2O3 al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a sequedad para dar el intermedio de Omarigliptin.
La especificación de calidad del ácido N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetrahidro-5-oxo-2H-piran-3-il] -CarbaMic 1,1-diMetil éster CAS 951127-25 -6 es impureza total ≤1.0%, impureza única ≤0.50%, pérdida por secado ≤0.50%.

Thera. Categoría : Anti Diabetes

Cas No .: 951127-25-6

Sinónimo : CPo3604-01; terc-butil [(2R, 3S) -5-oxo-2- (2,5-difluorofenil) tetradihidro-2H-piran-3-il] carbaMate; terc-butilo [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-oxotetrahidro-2H-pvran-3 il] carbaMate; terc-butilo ((2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-oxotetrahidro-2H- piran-3-il) carbaMate; N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetrahidro-5-oxo-2H-piran-3-il] -CarbaMic éster 1,1-di-metiletílico del ácido; Producto NaMe: MK-3102 interMediate; Omarigliptin inter.

Fórmula Molecular : C16H19F2NO4

Peso Molecular: 327.32

Ensayo: ≥98.%

Apariencia: Sólido Cristalino Blanco.

Almacenamiento : normal

Embalaje : embalaje digno de exportación

Hoja de datos de seguridad del material : disponible a pedido

Intermedio relacionado:

1) Ácido N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetrahidro-5-oxo-2H-piran-3-il] -carabímico 1,1-diMetil éster 951127-25-6

2) 2- (Metilsulfonil) -2,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol, CAS 1280210-80-1,