Anti Cardiovascular Durg Edoxaban Tosylate Intermedio 1210348-34-7

La primera es la compañía de investigación original Daiichi Sankyo Company Limited reveló el proceso de síntesis de alcohol de ciclohexilamina a través de mesilato, sustitución de azida sódica, hidrólisis, amidación e hidroaminación para obtener el intermedio 1. El rendimiento del proceso no es alto en el proceso de azida de mesilato, aproximadamente 30%, y la selectividad diastereomérica no es alta. Además, para obtener el grupo funcional dimetilformamida, se requiere éster etílico. Los pasos de hidrólisis, condensación y amidación son relativamente tediosos, el rendimiento es bajo y el costo es alto.

En segundo lugar, Daiichi Sankyo Company Limited también describe un nuevo proceso para la azidación del mesilato de ciclohexilamino sustituido con diformamida (Fórmula de reacción 3) en la patente CN101263110 mediante la adición de un catalizador de transferencia de fase. La piridina de cloruro de dodecilo aumenta el rendimiento global del sulfonato al compuesto 1, pero el uso del reactivo peligroso azida de sodio todavía es inevitable.

Los procesos sintéticos existentes a menudo tienen un bajo rendimiento de azida del alineamiento de éster o amida, una baja diastereoselectividad y un alto riesgo de explosión. La producción industrial de azida de sodio es alta, y el paso de conversión es engorroso. Aspecto insuficiente

Paso 1: Agregue 18 kg de acetonitrilo al hervidor de reacción, agregue 3.2 kg de t-butanol, enfríe a -5 a 0 ℃ con salmuera de hielo; agregue 6,1 kg de isocianato de clorosulfonilo gota a gota y controle la temperatura entre 0 y 5 ℃ durante la adición gota a gota. Una vez completada la adición, la mezcla se mantiene caliente durante aproximadamente 1 hora; el control de temperatura no es más de 5 ℃ y se agregan gota a gota 9,2 kg de trietilamina. Una vez completada la adición, la mezcla se mantiene caliente durante aproximadamente 1 a 2 h;

Paso 2: Agregue 18 kg de agua al hervidor de reacción, agregue 4 kg de hidróxido de sodio, agite completamente disuelto y enfríe a -5 a 0 ℃ ; la temperatura de control no excede 5 ℃ , y agregue (1S, 3R, 4R) -3-Amino-4-hidroxi-N, N-dimetilciclohexilcarboxamida hidrocloruro 8 kg; después de la adición, agitar durante aproximadamente 30 minutos; el control de temperatura no excede 5 ℃ , el reactivo tipo Burgess obtenido en el primer paso se agrega a En la solución de reacción; después de la adición, la reacción se agita a 0 a 5 ºC durante 3 a 5 h. Después de completar la reacción, el pH del sistema se ajustó a 3 a 4 con ácido clorhídrico 6N; después de completar la reacción, se añadieron 30 kg de acetato de etilo al sistema de reacción, y la mezcla se agitó completamente; se dejó reposar la mezcla, se separó la mezcla y se extrajo la fase acuosa con 30 kg de acetato de etilo. La fase orgánica se combinó; lavar una vez con 20 kg de salmuera saturada; la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró.

Paso 3: se agregaron 40 kg de diclorometano al residuo obtenido en el segundo paso, se agregaron 4.0 kg de trietilamina, y la mezcla se enfrió a -5 a 0 ℃ con agua helada, la temperatura no fue más de 10 and, y Se añadieron 4,3 kg de cloruro de metanosulfonilo gota a gota; Una vez completada la adición, el calor reacciona a 5 a 10 ℃ durante 3 a 5 h. Una vez completada la reacción, se agregan 50 kg de agua al sistema de reacción; la mezcla se enfría a -5 a 0 ℃ con agua helada, se agita y cristaliza durante 3 a 5 h; se filtra, se enjuaga con agua, se recoge el sólido y se seca para obtener un producto seco sólido blanco de aproximadamente 9,16. Kg.

Paso 4: Agregar 9 kg de acetonitrilo y 9.15 kg de sólido blanco obtenido en el tercer paso al recipiente de reacción, agregando 2.3 kg de trietilamina; calentar el sistema de reacción a 58-62 ℃ , manteniendo la reacción durante 4-5 h; agregando 8.2 kg de piridina, agregando 4 kg de agua; continúe calentando a 80 ~ 85 ℃ , y luego reaccione 4 ~ 5hr; después de que se complete la reacción, la solución de reacción se enfría 10 ~ 20 ℃ , con agitación, agregue 2.5 kg de hidróxido de sodio y 2.5 kg de solución formulada en agua; completamente agitado Separando el sólido; filtrar, filtrar la torta con acetonitrilo, recoger el filtrado; concentrando el filtrado recogido a presión reducida para obtener un residuo, añadiendo 52 kg de acetonitrilo, calentando a 30-40 ℃ , materia insoluble; almohadilla de filtración de tierra de diatomeas. La torta del filtro se enjuagó con acetonitrilo y se recogió el filtrado; Se añadieron 2,65 kg de agua al filtrado y se enfrió a 10 a 15 ℃ ; Se añadieron 2,65 kg de dihidrato de ácido oxálico; la temperatura se redujo a 0 a 5 ℃ , y la mezcla se mantuvo caliente durante aproximadamente 3 a 5 h; Sólido; se seca para dar 6,82 kg de edoxabán intermedio Tert-Butyl (1R, 2S, 5S) -2-azido-5 - [(diMethylaMino) carbonyl] cyclohexylcarbaMate oxalic acid CAS 1210348-34-7. (que también se llama EthanediaMide iMpurity A)

Thera Categoría : una droga anticoagulante

No CAS : 1210348-34-7

Sinónimo: tert-butil [(1R, 2S, 5S) -2-aMino-5 - [(diMethylaMino) carbonil] ciclohexil] carbaMate oxalato (para Edoxaban); tert-butil N - [(1R, 2S, 5S) -2 -amino-5- (dimetilcarbamoil) ciclohexil] carbamato; (1S, 2R, 4S) -2 - [(terc-butoxicarbonil) amino] -4 - [(dimetilamino) carbonil] -ciclohexil-oxalato de amonio; terc-butil (1R, Ácido oxálico 2S, 5S) -2-azido-5 - [(diMethylaMino) carbonyl] ciclohexilcarbaMate; ácido oxálico terc-butil N - [(1R, 2S, 5S) -2-aMino-5- (diMethylcarbaMoyl) ciclohexil] carbaMate; (2-Azido-5-diMethylcarbaMoyl-cyclohexyl) -carbaMic acid tert-butyl esteroxalic acid; 2EthanediaMide iMpurity A; tert-Butyl [(1R, 2S, 5S) -2-aMino-5 - [(diMethylaMino) carbonyl] cyclohexyl] oxalato de carbaMate;

Fórmula molecular : C16H27N5O7

Peso Molecular: 401.41488

Pureza: ≥98.%

Embalaje : embalaje digno de exportación

Hoja de datos de seguridad del material : disponible bajo petición

Especificación:

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N - [(1R, 2S, 5S) -2-amino-5 - [(dimetilamino) carbonil] ciclohexil] -ácido carbámico, 1,1-dimetiletil éster, etanodioato (1: 1) CAS 1210348-34-7